Доказана польза для снижения сердечно-сосудистого риска при отказе от курения, контроле уровня АД, здоровом питании, регулярных физических нагрузках. Принципы коррекции образа жизни при дислипидемии аналогичны обсуждённым ранее в контексте немедикаментозной терапии АГ.

Выбор стратегии медикаментозного лечения дислипидемии должен основываться на предполагаемой её эффективности и оценке риска развития побочных эффектов терапии, которые с увеличением возраста пациентов встречаются чаще. В то же время возраст больного при уже установленном ССЗ не может служить причиной отказа от назначения гиполипидемической терапии, а целевые уровни липидов (холестерина ЛПНП, как основной мишени для воздействия) остаются такими же, как и у более молодых лиц при более плавном и щадящем темпе их достижения (табл. 3).

 

Таблица 3.

Терапевтические цели уровня ХС-ЛПНП (ммоль/л) 
для различных клинических ситуаций
(Рабочая группа Европейского общества кардиологов
 и Европейского общества атеросклероза 2016 г.)

Тип пациента   ССР	Не получал статин		Получал статин
	Уровень ЛПНП	Цель
очень высокий риск	ЛПНП 1,8-3,5 ммоль/л	снижение ЛПНП по крайней мере на 50%	< 1,8 ммоль/л
	ЛПНП > 3,5 ммоль/л	ЛПНП<1,8 ммоль/л
высокий риск	ЛПНП 2,6-5,2 ммоль/л	снижение ЛПНП по крайней мере на 50%	<2,6 ммоль/л
	ЛПНП> 5,2 ммоль / л	ЛПНП<2.6 ммоль/л
умеренный и низкий риск	ЛПНП <3 ммоль/л

Время начала медикаментозного лечения дислипидемий определяется уровнем ССР и значениями ЛПНП у конкретного пациента. Очень высокий риск предполагает старт лекарственной терапии немедленно при показателях ЛПНП более 1,8 ммоль/л, более низкий уровень и отсутствие уже установленных ССЗ может позволить начало лечения пациента с изменения образа жизни. При высоком ССР порогом для выбора одновременного начала медикаментозной терапии с рекомендацией изменения образа жизни является значение ЛПНП более 2,6 ммоль/л. При низком или умеренном уровне риска лекарственная терапия рассматривается только при неэффективности немедикаментозных методов лечения.

В рекомендациях ESC (2019) по дислипидемии снижены целевые уровни ЛПНП - <2.6 ммоль/л для пациентов умеренного риска (было <3 ммоль/л); <1,8 ммоль/л для пациентов высокого риска (было <2,6 ммоль/л); <1,4 ммоль/л для пациентов очень высокого риска (было <1,8 ммоль/л).

Пациентам с установленным атеросклеротическим заболеванием и получающим статины в максимально переносимых дозах   со 2-м сосудистым событием за 2 года (не обязательно идентичным  первому) целевым может считаться уровень ЛПНП < 1.0 ммоль/л.

Гиполипидемические средства

Для коррекции дислипидемий используются:

• ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины);

• производные фиброевой кислоты (фибраты);

• ингибитор абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб);

• лекарственные формы никотиновой кислоты (эндурацин);

• секвестранты желчных кислот или анионообменные смолы;

• ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9);

• ω-3 полиненасыщенные ЖК (омакор);

• урсодезоксихолевая кислота (УДХК).

Статины широко используют для снижения уровня ХС в крови (табл. 4). Доказан антиатерогенный эффект статинов, отмечено снижение смертности от ССЗ при их назначении как средства для первичной и вторичной профилактики. Они увеличивают продолжительность жизни, улучшая при этом качество жизни. Статины оказывают благоприятный эффект и на функцию эндотелия сосудов, систему гемостаза и некоторые иммунологические параметры.

 

Таблица 4

Статины (ингибиторы ГМГ - КоА - редуктазы)

Действующее вещество	Препарат	Обычная дозировка при стенокардии
Ловастатин	Мевакор, Холетар, Медостатин, Кардиостатин.	10-40 мг/сутки
Симвастатин	Зокор, Акталипид, Симгал, Симвакард, Вазилип, Симвастол, Симвакард, Атеростат.	10-40 мг/сутки
Аторвастатин	Lipitor, Липримар, Аторвастатин-Тева, Липтонорм, Аторис,  Тулип, Атомакс, Торвакард	10-80 мг/сутки
Розувастатин	Крестор, Тевастор, Мертенил, Розулип, Роксера, Розукард, Розарт	10-40 мг/сутки
Флувастатин	Лескол, Лескол форте.	20-80 мг/сут
Правастатин	Липостат.	10-40 мг/сутки
Питавастатин	Ливазо	1-4 мг/сутки

Лечение статинами должно проводиться постоянно, т.к. уже через один месяц после отмены препарата уровень липидов крови возвращается к исходному, а прекращение приёма статинов при острых сосудистых катастрофах может привести к синдрому отмены с увеличением уровня ЛПНП. Противопоказаниями к назначению статинов служат активные гепатиты, цирроз печени любой этиологии и печёночная недостаточность, беременность, отмеченная ранее индивидуальная непереносимость препаратов и ряд других состояний, специфичных для отдельных лекарственных форм статинов.

Побочные эффекты терапии статинами у пожилых и стариков встречаются чаще, чем у более молодых пациентов. Наиболее значимыми в клиническом плане являются изменения со стороны скелетных мышц: мышечная боль (миалгия) и миопатия (сочетание клинических признаков поражения мышц с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК)).

К повышению риска развития побочных эффектов статинотерпаии приводит множество причин.

1. Биологические и антропометрические факторы:

• возраст старше 80 лет;

• женский пол;

• низкий индекс массы тела;

• монголоидная раса.

2. Сопутствующие заболевания и состояния:

• острые инфекции;

• гипотиреоз (нелеченый и леченый);

• нарушение функции почек (ХБП III, IV и V стадии) или печени;

• обструкция желчевыводящих путей;

• состояние после трансплантации органов;

• тяжелые травмы;

• ВИЧ-инфекция;

• сахарный диабет;

• дефицит витамина D.

3. Хирургические операции с большим объемом вмешательства.

4. Данные анамнеза:

• повышение концентрации КФК в анамнезе, особенно более, чем десятикратно от верхней границы нормы;

• наличие в анамнезе необъяснимых болей в мышцах, суставах или сухожилиях;

• воспалительные или врожденные метаболические, нейромышечные или мышечные заболевания;

• токсические воздействия статинов на мышцы в анамнезе;

• миопатия в анамнезе на фоне приема других гиполипидемических средств.

5. Генетические факторы – полиморфизм генов, кодирующих изоферменты цитохрома P450 или транспортеров лекарственных препаратов.

6. Другие факторы риска:

• высокая физическая активность;

• определенные пищевые привычки (чрезмерное употребление грейпфрутового или клюквенного сока);

• злоупотребление алкоголем;

• наркомания или токсикомания (кокаин, амфетамины, героин).

Особое внимание уделяется взаимодействию статинов с другими лекарственными средствами (гемфиброзил; макролидные антибиотики; противогрибковые препараты, относящиеся к группе азолов; ингибиторы протеаз и другие иммуносупрессивные препараты, например, циклоспорин, ингибиторы изоферментов CYP450, БА1В1-ПО или P-гликопротеина 1-го типа и т.д.).

Крайне тяжёлой формой статин-индуцированной миопатии является рабдомиолиз. Он проявляется тяжелой мышечной болью, мышечным некрозом и миоглобинурией, что приводит к почечной недостаточности и смерти. Уровень КФК при рабдомиолизе повышается от 10 до 40 раз. Риск развития мышечных осложнений увеличивается при совместном применении статинов с фибратами. Для предотвращения побочных эффектов статинотерапии необходимо до старта терапии: определить исходный уровень КФК у пациентов с ФР развития осложнений (указаны выше); оценить уже проводимую лекарственную терапию и пищевые привычки пациента.

Повышение уровня печеночных трансаминаз может встречаться у 0,5-2,0% пациентов, принимающих статины. Значимым повышения уровня печеночных ферментов при статинотерапии считается превышение верхней границы их нормы в три раза, сохраняющееся при двух последовательных измерениях с интервалом от нескольких дней до нескольких недель. Умеренное повышение печёночных ферментов достоверно не связано с истинной гепатотоксичностью или изменением функции печени. У пациентов очень высокого и высокого риска осложнений атеросклероза со «скомпроментированной печенью», получающих терапию статинами в высоких дозах, в качестве препарата «поддержки» может быть рекомендована урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в соответствии с российскими рекомендациями «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» 5-го пересмотра.  

Урсодезоксихолевая кислота находится в процессе изучения в качестве гиполипидемического средства (первые сообщения в 1998 году).

Гипохолестеринемический эффект УДХК обусловлен подавлением всасывания ХС в кишечнике и синтеза ХС в печени, ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы (статиноподобный эффект), снижением секреции ХС в желчь, что приводит к снижению ЛПНП и ЛПОНП. Антифибротический эффект УДХК заключается в подавлении активности коллагенообразования в печени и сосудах (вызывает обратное развитие фиброзной оболочки атеросклеротической бляшки).

Комбинированная терапия УДХК со статинами

• позволяет дополнительно снизить уровень ХС ЛПНП в комбинации со статинами;

• дает возможность поддерживать целевой уровень ХС ЛПНП в комбинации с малыми и средними дозами статинами;

• достоверно снижает риск гепатотоксических реакций, а также миопатии;

• возможно применение УДХК в качестве монотерапии при непереносимости статинов или резистентности к ним.

Важное место комбинированная терапия УДХК со статинами занимает в лечении дислипидемии (рис. 2) у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).

Рисунок 2. Алгоритм лечения дислипидемии у пациентов
с метаболическим синдромом и заболеваниями печени.

Результаты российского исследования РАКУРС, в котором использовался препарат УДХК -Урсосан®, свидетельствуют, что применение урсодезоксихолевой кислоты со статинами приводит к более существенному снижению ОХ и ХС ЛПНП, чем монотерапия статинами. Комбинированный прием статинов и УДХК вызывает статистически значимое снижение уровня АЛАТ, АСАТ, ЩФ и ГГТП. Таким образом, совместное назначение статинов и УДХК позволяет увеличить число пациентов, получающих статины, среди пациентов с заболеваниями печени и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

В международном исследовании УСПЕХ получила подтверждение гипотеза, что применение препарата УДХК (Урсосан®) уменьшает риск развития атеросклероза и, соответственно, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (инфарктов и инсультов) у пациентов с НАЖБП, включая стадию стеатоза, через уменьшение толщины комплекса интима–медиа сонной артерии, модуляцию пейзажа кишечной микрофлоры и снижение концентрации триметиламинооксида. Применение препарата Урсосан® уменьшает степень выраженности стеатоза и фиброза у пациентов с НАЖБП.

Фибраты. Гиполипидемический эффект производных фиброевой кислоты (фибратов) проявляется главным образом в снижении содержания ТГ и повышении концентрации антиатерогенного ХС ЛПВП; уменьшение уровня ОХ менее выражено. Фенофибрат (липантил) и ципрофибрат (липанор) снижают концентрацию ХС ЛПНП в большей степени, чем гемфиброзил и безафибрат (безалип, безамидин).

Противопоказаниями к назначению фибратов служат желчнокаменная болезнь, гепатит и беременность. Вероятность развития побочных действий фибратов: диспепсические расстройства, рост ак­тивности печеночных трансаминаз, возникнове­ние миопатии, лейкопении, повышается в случаях сочетанного назначения фибратов со статинами или с никотиновой кислотой.

Никотиновая кислота (ниацин) является активным гиполипидемическим препаратом широкого спектра действия (дозозависимо повышая уровень ХС-ЛПВП на 25%, снижая уровень ХС-ЛПНП на 15-18% и ТГ на 20-40% при использовании ее в дозе 2 г/день). Однако, применение её ограничивается частыми сопутс­твующими побочными эффектами - покраснение, зуд и сыпь на коже, боли в животе, тошнота. У некоторых больных под влиянием никотино­вой кислоты повышаются уровни мочевой кислоты и глюкозы в крови. Препараты никотиновой кис­лоты с замедленным высвобождением (эндурацин) переносятся значительно лучше, однако объективные данные о положительных клинических свойствах никотино­вой кислоты были получены при применении именно её кристаллической формы.

Секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы) представляют собой ионообменные смолы, связывающие желчные кислоты в кишечнике, препятствуя их всасыванию в системный кровоток. Удаляя большое количество желчных кислот из цикла энтерогепатической рециркуляции, они повышают синтез желчных кислот из холестерина. Увеличение катаболизма холестерина и его превращения в желчные кислоты ведет к компенсаторному увеличению активности рецепторов ЛПНП, связыванию ЛПНП из системного кровотока и снижению их уровня в крови. Однако при приёме даже небольших доз препаратов этой группы часто развиваются нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (чаще всего метеоризм, задержка стула, диспепсия и тошнота), что ограничивает их практическое использование. Кроме этого, есть данные о снижении при их приёме всасывания жирорастворимых витаминов и других лекарственных препаратов. Поэтому практическое использование этой группы лекарственных средств ограничено.

 Эзетимиб (эзетрол, отрио) относится к классу гиполипидемических средств, блокирующих абсорбцию ХС, поступающего с пищей и из желчи, в эпителии тонкого кишечника, не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. Комбинация «статин + эзетимиб» эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП, поэтому эетимиб может быть использован в качестве средства терапии второй линии в комбинации со статинами, когда монотерапия статинами не позволяет достичь целевого уровня даже при их назначении в максимальных дозах, а также при непереносимости статинов или наличии противопоказаний к их применению. В РФ комбинированный препарат «vytorin» («эзетимиб + симвастатин») зарегистрирован под торговым названием «инеджи».

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (омакор) уменьшают уровень ТГ, но их влияние на другие липопротеины несущественно. Основным показанием является вторичная профилактика сердечнососудистой и внезапной смерти у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в дополнение к стандартной терапии. Длительная терапия чревата повышенным риском диареи и желудочных кровотечений. У лиц, получающих антиагреганты нужно так же учитывать антитромботическое действие омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, что увеличивает риск кровотечений при совместном их применении.

Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9) влияют на протеин PCSK9, участвующий в контроле экспрессии рецепторов к ХС-ЛПНП. Повышенные уровень/ функция этого белка в плазме снижают экспрессию рецепторов ЛПНП.

В рекомендациях AHA/ACC (Guideline on the Management of Blood Cholesterol, 2018 г.) отмечается, что применение ингибиторов PCSK9 возможно для вторичной профилактики у тех пациентов, у которых не удалось достичь целевых значений холестерина при применении максимально переносимых доз статинов в сочетании с эзетимибом.

В настоящее время в РФ зарегистрированы алирокумаб (пралуэнт) и  эволокумаб (репата).

Эффективность снижения ХС-ЛПНП находится в диапазоне 50-70%, вне зависимости от наличия фоновой терапии, однако стоимость их на данное время настолько высока, а показания к назначению настолько сужены, что рутинное применение их в гериатрической практике маловероятно.

Ингибиторы транспортного белка холестериновых эфиров (CETP - cholesteryl ester transfer protein). Препараты этой группы (анацетрапиб, далцетрапиб, торцетрапиб, эвацетрапиб, обицетрапиб) в настоящее время находятся в процессе их изучения. В первом крупном исследовании REVEAL продемонстрировано достоверное снижение относительного риска основных коронарных событий при добавлении анацетрапиба к интенсивной терапии статинами у пациентов с высоким риском.

Заместительная гормональная терапия в менопаузе. О гиполипидемическом действии эстроген-заместительной терапии и целесообразности ее назначения с этой целью у женщин в менопаузе нет единого мнения.

Лекарственная терапия сочетания COVID-19 и ССЗ.

Цитируется по: Руководство по диагностике и лечению болезней системы кровообращения (БСК) в контексте пандемии COVID-19. Документ актуален на 1 апреля 2020 года. URL: https://scardio.ru/rekomendacii/rekomendacii_rko_close/

Статины оказывают множественные иммуномодулирующие эффекты и могут способствовать повышению врожденного противовирусного иммунного ответа.

В эксперименте на моделях, инфицированных вирусом гриппа, комбинация статинов и кофеина снижала выраженность повреждения легких.

Рекомендуется продолжить прием статинов, если они были уже назначены.

При наличии показаний для терапии статинами и в отсутствии противопоказаний рассмотреть вопрос о назначении терапии статинами. 

Возможны лекарственные взаимодействия с противовирусными препаратами: при необходимости назначения с комбинацией «лопинавир + ритонавир» – начинать с наименьшей возможной дозы розувастатина (максимальная доза 10 мг) и аторвастатина (максимальная доза 20 мг) с последующим титрованием дозы. Можно рассмотреть применение правастатина и питавастатина. Не следует назначать ловастатин и симвастатин.