Гиполипидемическая терапия

Пациентка Ю., 65 лет, направлена на плановую консультацию кардиолога. Месяц назад перенесла ЧКВ со стентированием ПМЖВ.

Жалобы на умеренную одышку при ускорении темпа ходьбы.

В анамнезе: более 10 лет артериальная гипертония. Появление  клиники стенокардии последние 3 месяца. 

КАГ: многососудистое поражение: выраженный стеноз проксимального отдела ПМЖВ 90%, стенозы ОВ и ПКА до 40-50%. Выполнена ЧКВ, стентирование ПМЖВ лекарственно покрытым стентом. Назначено лечение: аспирин 100 мг, тикагрелор 90 мг 2 раза/сут 1 год после стентирования, рамиприл 10 мг, амлодипин 10 мг, бисопролол 5 мг, розувастатин 40 мг, омепразол 20 мг/сут на все время ДАТТ. После выписки клиники стенокардии нет. 

При осмотре состояние удовлетворительное. Жалоб нет. Отеков нет. ИМТ 29 кг/м2. ЧД 16 в 1 мин. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушенные, ритмичные ЧСС 64 в 1 мин. АД 125/80 мм. рт. ст.

ЭКГ синусовый ритм. Блокада передней ветви левой н.п.Гиса.

ЭХО КГ ФВ 64%. ГЛЖ до 13 мм. Зон гипокинезии нет.

Нагрузочная проба (тредмил тест) - отрицательная.

В анализах крови:  креатинин, глюкоза - норма, холестерин 3,7 ммоль/л, ЛПНП 1,8 ммоль/л, ЛПВП 1,0 ммоль/л. триглицериды 1,4 ммоль/л, АСТ 62 Ед/л, КФК 62 Ед/л. С учетом большей специфичности  АСТ для диагностики поражения печени, анализ крови на АЛТ не требуется.

В 2019г  опубликованы новые европейские рекомендации по лечению дислипидемии.  Предложены новые подходы к лечению для достижения более низкого целевого значения  уровня холестерина-ЛПНП.

Рекомендованный целевой уровень ЛПНП составляет для пациентов очень высокого риска < 1,4 ммоль/л, высокого риска < 1,8 ммоль/л, умеренного риска < 2,6 ммоль/л. Достижение такого уровня ЛПНП на монотерапии статинами у значительной части пациентов невозможно. Поэтому, принципиально важными для практического врача является включение  ингибитора транспортного белка холестерина в ЖКК эзетимиба  и ингибиторов PCSK9  (протеин конвертазы субтилизин/кексина типа 9) алирокумаба и эволокумаба в препараты первого ряда для лечения дислипидемии. Рекомендуется их назначаются в комбинации со статинами при невозможности достижения целевого уровня ЛПНП на монотерапии статинами. У пациентов с семейной гиперхолестеринемией  и недостижением целевого уровня ЛПНП на фоне двойной терапии (статин + эзетимиб, статин + ингибитор PCSK9)  возможно проведение тройной терапии статин + эзетимиб + ингибитор PCSK9. При непереносимости статинов возможно проведение монотерапии эзетимибом. Подробно прописан алгоритм действий при плохой переносимости статинов, клинически значимом (более 3- норм) повышении уровня КФК и трансаминаз.  Предложены режимы прерывистого приема статинов через день или 1-2 раза в неделю.

Эзетимиб.

Эзетимиб - препарат препятствующий всасыванию холестерина в ЖКК за счет ингибирования транспортного белка (NPC1L1).

• 1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки.
• Активная форма эзетимиб –глюкуронид.
• Период полужизни 22 часа.
• Не метаболизируется цитохромом P450.
• При монотерапии снижает ЛПНП на 18-20%.
• Вероятно обладает плеотропным эффектом подобно статинам.
• Рекомендован как для комбинированной терапии, так и для монотерпии при непереносимости статинов.
• В исследование IMPROVE-IT 2 было показано уменьшение количества случаев сердечно-сосудистой смерти, нестабильной стенокардии, нефатального инфаркта миокарда, коронарной реваскуляризации или нефатального инсульта в группе комбинированной терапии (симвастатин + эзетимиб) по сравнению с группой на монотерапии симвастатином.

Ингибиторы PCSK9.

 PCSK9 - протеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9, связывает рецепторы ЛПНП, приводя к их ускоренному распаду и повышению уровня холестерина ЛПНП в крови.

• Инъекционные препараты: алирокумаб и эволокумаб.
•  Моноклональные антитела - ингибиторы белка PCSK9.
• Режим введения: алирокумаб 75 или 150 мг подкожно 1 раз в 2 неделе, эволокумаб 140 мг подкожно 1 раз в 2 неделе или 420 мг 1 раз в месяц (обе дозы являются клинически эквивалентными).
• Рекомендованы для комбинированной терапии со статинами, в первую очередь, у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией.
• Алирокумаб. В исследовании ODYSSEY (18 924 пациента после  ОКС получали дополнительно к  статинам алирокумаб или плацебо) показал снижение общей смертности: 3,5% в группе алирокумаба и 4,1% в группе плацебо (ДИ 0.73-0.98).
• Эволокумаб. Исследование FOURIER показало снижение риска сердечно-сосудистых событий  у пациентов в возрасте 40-85 лет с ССЗ и уровнем ЛПНП ≥ 1,8 ммоль/л (ДИ  0,79-0,92, р<0,001).

Основные показания для проведения гиполипидемической терапии.

1. Первичная профилактика ССЗ. У пациентов с очень высоким риском снижение ЛПНП ≥ 50% и ЛПНП < 1,4 ммоль/л.
2. Первичная профилактика у пациентов с высоким риском снижение ЛПНП ≥ 50% и ЛПНП < 1,8 ммоль/л.
3. Первичная профилактика ССЗ у пациентов в возрасте ≤ 75 лет.
4. Вторичная профилактика ССЗ, снижение ЛПНП ≥ 50% или ЛПНП < 1,4 ммоль/л.
5. При уровне триглицеридов > 2,3 ммоль/л.

Начало терапии  с назначения  статинов. При недостижение целевого уровня ЛПНП на максимальных дозах статинов, комбинация статинов с эзетимибом и/или ингибиторами PCSK9.

Основные положения гиполипидемической терапии.

1. Показания для гиполипидемической терапии аналогичны для мужчин и женщин.
2. У всех пациентов с ОКС рекомендуется начальная терапия с высоких доз статинов: аторвастатин ≥ 40 мг, розувастатин ≥ 20 мг.
3. Контроль уровня липидов через 4-6 недель после начала или коррекции лечения.
4. Целевой уровень ЛПНП для пациентов очень высокого риска < 1,4 ммоль/л.
5. При недостижение целевого уровня ЛПНП на максимально переносимых  дозах статинов к лечению рекомендуется добавить эзетимиб.
6. При недостижение целевого уровня ЛПНП на максимально переносимых  дозах статинов и эзетимибе к лечению рекомендуется добавить ингибиторы PCSK9.
7. При невозможности назначение статинов возможна монотерапия эзетимибом.
8. Перед плановой ЧКВ рекомендована предварительная терапия высокими дозами статинов.
9. При наличии ОНМК или ТИА в анамнезе рекомендуется терапия высокими дозами статинами.
10.  Статины/эзетимиб рекомендованы пациентам с ХБП 3-5 стадий без диализа для первичной профилактики.
11.  Статины/эзетимиб рекомендованы пациентам с легочной гипертензией для первичной профилактики.
12.  Необходимо прекратить прием статинов при планировании беременности, беременности и грудном вскармливании
13.  При почечной недостаточности или опасности лекарственного взаимодействия старт терапии с начальных доз статинов.
14.  Аполипопротеиды В могут применяться как целевые показатели гиполипидемической терапии:
    • при высоком риске целевой показатель < 80 мг/дл,
    • при очень высоком риске целевой показатель < 65 мг/дл.
15.  Гиполипидемическая терапия не рекомендуется при ХСН, если нет других показаний.
16.  Гиполипидемическая терапия не рекомендуется для снижения прогрессирования аортального стеноза.
17.  Пациентам с терминальной ХПН на диализе, но без ССЗ, статины не показаны.

Частота контроля уровня липидов

1. Дважды с интервалом 1-12 недель перед плановым назначением статинов.
2. Через 4-12 недель после начала гиполипидемической терапии.
3. 1 раз в год после достижения целевого уровня ЛПНП.

Тактика при повышении АСТ

АСТ повышена, но < 3 норм

1. Повторный контроль через 4-6 недель.
2. АСТ повышена > 3 норм.
3. Терапию прекратить, проконтролировать АЛТ через 4-6 недель.
4. АСТ не нормализовалась - поиск других причин повышения.

АСТ повышена > 3 норм

1. Терапию прекратить, проконтролировать АCТ через 4-6 недель.
2. АСТ нормализовалась - возобновить терапию с меньших доз.
3. АСТ не нормализовалась - поиск других причин повышения.

Алгоритм действий при появлении мышечных болей на терапии статинами

Симптомы, увеличение КФК < 4 раз

1. Отмена статинов на 2-4 недели.
2. Симптомы остаются. Возобновление приема статина в прежней дозе, поиск других причин миалгии.
3. Симптоматика уменьшилась. Замена статина, терапия в начальной дозе.
4. Симптоматика вновь усилилась. Низкая доза нового (аторвастатин или розувастатин) статина. Возможен режим приема статинов через день или 1-2 раза в неделю.
5. Если целевой уровень ЛПНП не достигнут, добавить эзетимиб или ингибитор PCSK9.

Симптомы, увеличение КФК > 4 раз

1. Отмена статинов на 6 недель до нормализации КФК и исчезновения симптоматики.
2. Низкая доза нового (аторвастатина или розувастатина) статина. Возможен режим приема статинов через день или 1-2 раза в неделю.
3. Если целевой уровень не достигнут добавить эзетимиб.
4. Если целевой уровень не достигнут добавить ингибитор PCSK9 у пациентов с очень высоким риском.
5. При невозможности назначение статинов возможна монотерапия эзетимибом.

Таблица 1. Препараты метаболизирующиеся в печени с участием цитохрома CYP3A4 и увеличивающие риск миопатии при совместном приеме со статинами.

При назначении вышеуказанных препаратов предпочтительным является назначение розувастатина, возможно в сочетании с эзетимибом.

 Таблица 2. Степень снижения уровня ЛНПН при гиполипидемической терапии.

На фоне проводимой интенсивной гиполипидемической терапии (розувастатин в максимальной суточной дозе 40 мг) у нашей пациентки не достигнут целевой уровень ЛПНП меньше 1,4 ммоль/л, отмечается клинически не значимое повышение АСТ в 2 раза. Розувастатин 40 мг в сутки заменен на комбинацию розувастатина 20 мг и эзетимиба 10 мг. В контрольных анализах через месяц ЛПНП 1,3 ммоль/л, АСТ 24 Ед/л, КФК 48 Ед/л. Таким образом, на комбинированной терапии отмечено снижение уровня АСТ до нормы и достигнут целевой уровень ЛПНП.

Заключение.

В настоящее время приняты новые целевые значения ЛПНП при первичной и вторичной профилактике ССЗ. Рекомендованный целевой уровень ЛПНП составляет для пациентов очень высокого риска < 1,4 ммоль/л, высокого риска < 1,8 ммоль/л, умеренного риска < 2,6 ммоль/л. Достижение такого уровня ЛПНП на монотерапии статинами у значительной части пациентов невозможно. При не достижение целевого уровня ЛПНП рекомендуется комбинация статинов с эзетимибом и/или ингибитором PCSK9. Комбинация статинов с эзетимибов является хорошо переносимой и  позволяет, при необходимости,  снизить дозу статинов при  дополнительном снижении уровня ЛПНП. При плохой переносимости предложены режимы прерывистого приема статинов через день или 1-2 раза в неделю. При непереносимости статинов возможно проведение монотерапии эзетимибом.

Литература.

1. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2019. doi/10.1093/eurheartj/ehz455.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. VI пересмотр. Атеросклероз и дилипидемии.2017;3:5-22.
3. Cannon C, M.D., Blazing M, Giugliano R,at al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397.
4. Schwartz G, M.D., Steg G, M.D., Szarek M., at al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome.  N Engl J Med 2018; 379:2097-2107.
5. Sabatine M, Giugliano R, Keech A., at al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722.