Структура кишечного барьера

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) занимает глобальную поверхность площадью более 200 квадратных метров, является, пожалуй, наиболее уязвимой системой нашего организма, воспринимая тысячи различных соединений из продуктов питания и связанных с ними микроорганизмов из внешнего окружения. Это предполагает наличие сложной защитной системы (кишечного барьера – «gut barrier»), которая отделяет содержимое кишечника от тканей хозяина и регулирует адсорбцию питательных веществ, обеспечивая взаимодействие между резидентной микробиотой и иммунной системой кишечника, управляя кишечной транслокацией бактериальных соединений из внешнего во внутренний мир.

«Кишечный барьер» состоит из эпителиального / кишечного барьера слизистой оболочки, микробиоты кишечника, слоев слизи кишечника, врожденной и адаптивной иммунной системы, связанной со слизистой оболочкой кишечника; кишечной сосудистой / лимфатической системы, эндокринной и энтеральной нервной (нейроэнтерной) систем кишечника, ферментативной системы. 

Внешний слой состоит из кишечной микробиоты, которая конкурирует с патогенами за пространство и ресурсы, вырабатывает молекулы, необходимые для целостности слизистой оболочки, и модулирует иммунологические паттерны нижнего барьера. Микробиота кишечника относится ко всей популяции микроорганизмов, колонизирующих желудочно-кишечный тракт, проявляющих большое биоразнообразие.

Внешний слой включает в себя не только бактерии, но и грибы, археи, дрожжи и вирусы, которые имеют взаимные отношения с бактериями, внутри себя и со своим хозяином, сожительствуя с энтероцитами в симбиотических отношениях. Известные бактерии наиболее изучены и охарактеризованы: большинство из них принадлежит к двум основным типам, Bacteroidetes и Firmicutes, за которыми следуют Proteobacteria, Actinobacteria и Fusobacteria. Качественный и количественный состав микробиоты варьируется в зависимости от возраста и генетических особенностей макроорганизма- хозяина, диеты, местной среды (pH и содержание кислорода).

Микробиота кишечника проявляет различные функции, в том числе метаболическую, иммунологическую и кишечную защиту в регуляции барьерной функции, метаболизма питательных веществ, трофической функции слизистой оболочки, метаболизма лекарственных средств и токсинов. Она помогает в переваривании энергетических субстратов, в производстве витаминов и гормонов, и в защите хозяина от видов патогенных микроорганизмов.

Микробиота кишечника является ключевым элементом в балансировании врожденной и адаптивной иммунной системы в кишечнике. Самая древняя часть врожденной иммунной системы — кишечный эпителий. Это всего один слой клеток (производные энтодермы). По своей сути, этот слой отделяет стерильный макроорганизм от места с интенсивным местообитанием микроорганизмов— кишечного содержимого.

Кишечная микробиота находится в тесном контакте с другим простым механизмом антимикробной защиты: кишечной слизью, первым физическим барьером, с которым бактерии встречаются в кишечном тракте. Он отделяет эндолюминальное содержимое от внутреннего слоя кишечного барьера и содержит антимикробные продукты и секреторный IgA. Бокаловидные клетки продуцируют такие факторы, как trefoil-factor («трилистник»-фактор) и резистиноподобную молекулу-β, которые могут стабилизировать полимеры муцина и, таким образом, поддерживать целостность барьера.

Слизистая часть барьера представлена в желудке и тонкой кишке одинарным, а в толстой кишке – двойным слоем связанных с мембраной муцинов (MUC 1, 13, 17) и секретируемых муцинов (MUC 2).

Слизь состоит из двух слоев: внутреннего слоя, плотно прикрепленного к эпителиальным клеткам, который является непроницаемым для бактерий и функционирует в качестве защитного барьера для поверхности эпителиальных клеток, и менее липкого внешного слоя. Оба слоя организованы вокруг сильно гликозилированного муцина MUC2, который секретируется бокаловидными клетками и образует аморфное полимероподобное покрытие.

Слизь, выстилающая кишечный эпителий на всем его протяжении, препятствует непосредственному контакту потенциально вредных веществ и патогенов с клетками кишечника.

Внутренний слой состоит из сложной сети других клеток человека. Эпителиальный / кишечный барьер слизистой оболочки состоит из эпителиальных клеток (энтероцитов), покрывающих всю кишечную поверхность, организованную в ворсинки и круговые складки. Энтероциты отображают на апикальной поверхности микроворсинки или щеточную кайму. В микроворсинках находится большое количество активных ферментов, участвующих в расщеплении и всасывании пищевых продуктов.

Пристеночный слой слизи обеспечивает первую линию защиты и сохранение в околоэпителиальной зоне секреторных иммуноглобулинов A и антибактериальных субстанций, в том числе дефензинов, лизоцима, рибонуклеаз.

Таким образом, эпителиальная ткань не только служит барьером между внешней и внутренней средой, но также выполняет секреторную и абсорбирующую функции.

Соединение среди энтероцитов управляется адгезивными соединениями (AJ - Adhesion Junction) и плотными соединениями (TJ - Tight Junction), включая кадгерины, клаудины, окклюдин и белки соединительной молекулы адгезии (JAM), межклеточные белки, образующие мостики между клетками и уплотняющие соседние клетки, образуя их физический барьер, не проницаемый для бактерий или других веществ.

Плотные соединения (TJ) - это динамические структуры/ворота, которые постоянно разрушаются, обновляются и могут мобилизировать белки клаудины в ответ на физиологические, или патологические воздействия (пищевые компоненты, бактериальные продукты, воспалительные молекулы, алкоголь и лекарственные препараты).

Сложная система работы эпителиального слоя и цепей белков плотных контактов до сих пор остается предметом анализа, механизмы их взаимодействия с теми или иными физиологическими и патогенными агентами находятся в стадии изучения.

Иммунные клетки слизистой оболочки кишечника организованы в специализированную и компартментализированную систему, известную как «кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань» или GALT.

Кишечник один из крупнейших лимфоидных органов, который определяет иммунные реакции на патогенные микроорганизмы и иммунную толерантность к комменсальным бактериям. Эта способность опосредована дендритными клетками и М-клетками в пейровых бляшках. Эти клетки способны усваивать микроорганизмы и макромолекулы, презентируя антигены «наивным» Т-лимфоцитам, которые дифференцируются и отвечают за иммунные ответы, включая продукцию нескольких типов цитокинов.

Кишечная сосудистая / лимфатическая система ответственна за предотвращение транслокации бактерий или микробных компонентов, сумевших пробраться через все предшествующие барьеры (кишечно-сосудистым барьером).

Таким образом, формируются 3 уровня защиты слизистой оболочки кишечника и других отделов ЖКТ: 1) преэпителиальный (слой слизи и бикарбонатов, покрывающий эпителий); 2) эпителиальный уровень (плотные межклеточные контакты и высокая регенерация эпителия); 3) субэпителиальный или постэпителиальный уровень (нормальный кровоток, способствующий быстрой регенерации клеток).